使用雙膜溶解滲透裝置研究無定形固體分散體的體外-體內(nèi)關(guān)系
候選藥物的低水溶性是藥物開發(fā)中持續(xù)存在的挑戰(zhàn)，估計70-90%的低分子量管道化合物被歸類為水溶性差。因此，多年來人們對幾種溶解度增強原理進行了研究，例如重結(jié)晶成亞穩(wěn)態(tài)多晶型、非晶化、鹽形成、納米尺寸以及絡(luò)合劑和脂質(zhì)制劑的使用。由于缺乏適合所有水溶性差的藥物的金標準方法，對于特定的目標藥物可能有不止一種合適的策略。因此，一些藥物以脂質(zhì)制劑和無定形固體分散體(ASD)的形式上市，如非諾貝特、利托那韋和依非韋倫。當基質(zhì)溶解時，藥物從制劑中釋放出來，因此可以進入溶液，而不必克服其結(jié)晶對應(yīng)物的高晶格能。然而從藥物溶解到滲透的直接轉(zhuǎn)化有時會因此類過飽和系統(tǒng)的復(fù)雜性而變得復(fù)雜，因為過飽和溶液的表觀濃度是分子溶解藥物和膠體藥物的量度，例如溶解在膠束中、包含在環(huán)糊精或膠體中。影響通過在垂直D/P設(shè)置中加入額外的物理屏障來實現(xiàn)體外-體內(nèi)關(guān)系，允許在供體室和受體室中進行攪拌，此前尚未有報道。因此，本論文研究的首要目的是調(diào)查基于PAMPA的D/P設(shè)置是否可能由于PAMPA膜和供體室之間不存在物理邊界而缺乏可預(yù)測性。目的是研究這種物理邊界的結(jié)合是否可以成功提高D/P設(shè)置的體內(nèi)可預(yù)測性。使用真空壓縮成型(VCM)制備抗逆轉(zhuǎn)錄病毒生物藥劑學分類系統(tǒng)II類藥物EFV的基于二元聚合物的ASD，用于評估。
丹麥Biosense微生物生長動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)的應(yīng)用
使用oCelloScope?系統(tǒng)（BioSense Solutions，F(xiàn)arum，丹麥）對與兩種屏障類型接觸的藥物顆粒的潛在溶解進行顯微鏡觀察。將疏水性PVDF過濾器(0.45μm)的圓形片(?=10 mm)放置在48孔板的孔底部，并通過添加GIT-脂質(zhì)將其制備為PAMPA膜。然后用一塊潤濕的親水性PVDF過濾器覆蓋其中一個膜，類似于D/P設(shè)置的條件，其中PAMPA膜和供體室之間包含物理邊界。在開始對屏障表面進行30分鐘掃描之前，立即將磷酸鹽緩沖液（29 mM，pH 7.0）中的結(jié)晶EFV懸浮液添加到兩個孔中。使用UniExplorer軟件版本中的背景校正吸收(BCA)算法對收集的圖像進行分析。
實驗結(jié)論
使用無定形固體分散體（ASD）是一種常用的制劑策略，通過克服溶出速率和/或溶解度限制來提高難溶性藥物的口服生物利用度。雖然ASD的生物利用度增強已有充分記錄，但建立描述體外-體內(nèi)關(guān)系(IVIVR)的預(yù)測模型往往是一個挑戰(zhàn)。假設(shè)當懸浮液中的藥物有可能與滲透屏障直接相互作用時，體外溶解滲透（D/P）設(shè)置可能會高估藥物吸收。與基于平行的D/P設(shè)置中的四個ASD相比，純結(jié)晶依非韋倫的藥物吸收的過度預(yù)測支持了這一點人工膜通透性測定（PAMPA）。然而線性IVIVR(R 2=0.97)是在改進的D/P設(shè)置中建立的，其中添加親水性PVDF過濾器充當供體室和PAMPA膜之間的物理邊界。
圖1、口服純結(jié)晶EFV和列出的聚合物基質(zhì)中20%(w/w)EFV的四種ASD后EFV的藥代動力學特征。
圖2、兩種測試配方經(jīng)過粒度分級（180–355μm）后的掃描電子顯微照片。AC：在50°C下儲存四天后的純重結(jié)晶EFV顆粒。HPMCAS AS-LF中DF ASD為20%(w/w)EFV。
圖3、體外D/P設(shè)置的供體和受體室中的EFV濃度分布，包括。親水性PVDF過濾器作為PAMPA膜和供體室之間的物理邊界。將測試制劑（純結(jié)晶EFV和4個20%(w/w)EFV的ASD，在9號明膠膠囊中列出的聚合物基質(zhì)中）在t=0分鐘時添加到供體隔室中。左圖的虛線表示從胃部pH值3.5到腸道pH值7.0的變化。
圖4、兩種體外D/P設(shè)置的最初2.5小時EFV接收者濃度的曲線下面積(AUC)作為大鼠EFV藥代動力學曲線的完整8小時AUC的函數(shù)。五種測試制劑是純結(jié)晶EFV和四種在所列聚合物基質(zhì)中含有20%(w/w)EFV的ASD。左：僅使用PAMPA膜作為屏障的D/P設(shè)置的體外數(shù)據(jù)。右圖：來自D/P設(shè)置的體外數(shù)據(jù)，其中附加的親水性PVDF過濾器作為PAMPA膜和供體室之間的物理邊界。
圖5、將兩種屏障類型浸入EFV的結(jié)晶懸浮液中，并使用oCelloScope?系統(tǒng)（BioSense Solutions，丹麥）監(jiān)測屏障表面。被EFV顆粒覆蓋的相對阻擋表面積如圖所示，以添加EFV結(jié)晶懸浮液后隨時間變化的歸一化BCA繪制。兩種屏障類型上EFV顆粒分布的圖像分析。上圖：標準化背景校正吸收(BCA)分析。底部0、5和30分鐘后EFV顆粒在PAMPA膜表面分布的圖像。
總結(jié)
本研究成功地在體外D/P設(shè)置和EFV的五種測試制劑（包括藥物）的大鼠PK研究之間建立了線性IVIVR（R 2=0.97）。四種ASD（以HPMCAS AS-LF和-MF、PVOH、PVPVA64作為載體聚合物）和結(jié)晶配方。這是通過修改D/P設(shè)置來實現(xiàn)的，在供體室和PAMPA膜之間添加物理邊界，從而防止懸浮液中的固體藥物顆粒與PAMPA膜的脂質(zhì)成分相互作用。基于Biosense微生物動態(tài)監(jiān)測系統(tǒng)的顯微可視化，改進的D/P設(shè)置的可預(yù)測性提高是由于避免了藥物顆粒直接溶解在PAMPA膜的脂質(zhì)成分中。這一原則可能有助于在啟動動物模型之前對水溶性差的藥物制劑進行更可靠的評估。因此在評估容易引起沉淀的制劑時，這種對通量的潛在貢獻通常可能是需要排除的相關(guān)因素。因此通過引入親水性過濾器相對容易地修改屏障，可能通過導(dǎo)致更準確的排序和生物利用度改善的估計，為啟用制劑的制劑開發(fā)提供更強的臨床前基礎(chǔ)。
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