腸道微生物代謝物丁酸鹽可維持腸道內穩態和調節腸道炎癥
目前，微生物組的潛在作用是臨床神經科學研究的前沿方向，其中大多數研究是有關胃腸道中數萬億的常駐微生物，即腸道微生物組。腸道微生物組與多種疾病有關，除了炎癥性腸病、腸易激綜合征、肥胖、神經退行性疾病等疾病之外，還與包括焦慮癥、抑郁癥等在內的精神健康障礙疾病息息相關。并且越來越多的證據表明，健康個體與焦慮抑郁患者之間的腸道微生物群組成之間存在差異。
腸道微生物組是一個多樣化的生態系統，其中微生物互養關系和對營養的競爭影響著腸道微生物群落的穩定、組成和功能。迄今為止，多數研究只考慮了單個細菌分類群與臨床表型之間的關系，而未考慮到腸道微生物菌群的動態和群落特性，而該特性可能是了解細菌-宿主通訊如何影響宿主生理的關鍵因素。
微生物組已涉及調節許多健康問題和條件。確定一種科學文獻中沒有涉及微生物組的疾病狀態已經變得具有挑戰性。然而，微生物組領域的因果關系主張往往被夸大，與它們所獲得的實驗證據不成比例。功能研究對于理解微生物組在各種條件和疾病中的作用至關重要。除了作為TLR配體調節各種免疫反應的腸道細菌產物外，細菌代謝物在維持腸道內穩態和調節腸道炎癥方面也起著至關重要的作用。
在腸道細菌代謝物中，短鏈脂肪酸(SCFAs)是由膳食纖維發酵產生的腸道細菌代謝物，已被證明通過調節粘膜表面的各種免疫細胞來維持腸道內穩態。研究者和其他人已經證明，SCFAs促進腸上皮組織修復，增強腸道對腸道微生物群的IgA反應。
越來越多的證據表明，腸道微生物群抗原特異性CD4+T細胞在調節腸道炎癥和維持腸道穩態中至關重要。Th1和Th17細胞分別通過產生促炎細胞因子IFNγ和IL-17介導腸道炎癥，而Treg細胞通過產生TGF-β和IL-10抑制結腸炎。研究者最近證明，SCFAs調節腸道CD4+T細胞的發育，促進Th1細胞產生IL-10和IL-22，從而抑制腸道炎癥。然而，SCFAs如何調節腸道CD4+T細胞的發育和功能仍不完全清楚。
顆粒酶B(GzmB)是CD8+T細胞和自然殺傷細胞殺死各種感染細胞和腫瘤細胞的功能標志，也被證明可以調節CD4+T細胞的功能，GzmB參與Treg細胞對T細胞的抑制。最近的一篇報道進一步證明，CD4+T細胞表達GzmB通過抑制Th17細胞的發育來抑制T細胞介導的結腸炎。然而，GzmB在腸道中如何調控T細胞表達尚不清楚。
近日，來自美國伊利諾斯州芝加哥西北大學范伯格醫學院的研究者們在研究揭示了丁酸鹽增加GzmB在產生il-10的耐受性Th1細胞中的表達，從而有助于維持腸道內穩態。
CD4+T細胞在調節自身免疫性疾病中發揮關鍵作用，腸道微生物代謝物控制各種免疫反應。顆粒酶B(GzmB)產生CD4+T細胞最近被報道參與自身免疫性疾病的發病機制。
在這里，研究者發現gzmbb缺陷的CD4+T細胞在Rag1?/?小鼠中誘導的結腸炎比野生型(WT)CD4+T細胞更嚴重。無菌(GF)小鼠在腸道CD4+T細胞中的GzmB表達低于無特異性病原體(SPF)小鼠。腸道微生物代謝物丁酸鹽通過抑制HDAC和GPR43，而不是GPR41和GPR109a，增加CD4+T細胞中GzmB的表達，特別是在產生il-10的Th1細胞中。
丁酸鹽增加Th1細胞中GzmB的表達
在T細胞轉移模型中，與丁酸鹽處理的WT CD4+T細胞相比，丁酸鹽處理的gzmb缺陷CD4+T細胞表現出更嚴重的結腸炎。丁酸鹽改變了腸道菌群組成，但改變的菌群并未介導丁酸鹽誘導小鼠腸道CD4+T細胞表達GzmB。Blimp1參與分泌il-10的Th1細胞中GzmB的丁酸鹽誘導。葡萄糖代謝，包括糖酵解和丙酮酸氧化，介導丁酸鹽誘導Th1細胞中的GzmB。此外，研究者發現IKZF3和NR2F6調節丁酸鹽誘導的GzmB的表達。總之，該研究強調了GzmB在介導腸道細菌代謝物丁酸鹽調節粘膜表面T細胞耐受性中的關鍵作用。
葡萄糖代謝介導丁酸鹽誘導Th1細胞GzmB
綜上所述，在本報告中，研究者證明了GzmB在無菌(GF)小鼠中產生CD4+T細胞減少，而丁酸SCFA通過抑制HDAC和GPR43而不是GPR41和GPR109a促進GzmB在CD4+T細胞，特別是產生IL-10的Th1細胞中的表達，這有助于丁酸抑制結腸炎的發展。丁酸鹽增加GzmB在產生il-10的耐受性Th1細胞中的表達，從而有助于維持腸道內穩態。本報告擴展了人們對腸道菌群、Th1細胞反應和腸道疾病之間相互作用的認識。
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