腸道細菌大腸桿菌與脆弱類桿菌聯(lián)合，或能導致結(jié)直腸癌癥發(fā)生
不少研究者們在近年來已經(jīng)把目光越來越投向微生物，就像投機的掘金人在深山老林里面游走，期望能夠發(fā)現(xiàn)下一座金礦。
確實，人類的身體健康若是只考慮自身的細胞分子的作用，往往還不足以得到讓人信服的答案，尤其是與微生物密切接觸的身高器官組織比如腸道出現(xiàn)疾病，恐怕還得考慮一下微生物在其中有沒有起作用。
結(jié)直腸癌（colorectal cancer）可能就是這樣的一種疾病，與腸道中的微生物有關(guān)系。
最新一期著名學術(shù)期刊《科學》雜志發(fā)表了一篇來自約翰霍普金斯大學的重磅研究，他們發(fā)現(xiàn)兩種常見的腸道細菌大腸桿菌E.coli（pks+亞型）以及脆弱類桿菌B.fragilis（ETBF亞型）的聯(lián)合作用對于遺傳性結(jié)直腸癌的發(fā)生具有關(guān)鍵作用。
結(jié)直腸癌高發(fā)
據(jù)我國國家癌癥中心統(tǒng)計資料顯示，在中國，每年新發(fā)癌癥病例達429萬，占全球新發(fā)病例的20%，死亡281萬例。癌癥防治已成為我國的重要公共衛(wèi)生問題。
其中，結(jié)腸癌在我國發(fā)病率相當高，在男性中僅次于胃癌，排第三位，而在女性中也僅次于肺癌。
在美國亦是如此，結(jié)直腸癌具有高發(fā)病率以及高死亡率，在美國男性和女性中新增病例均在第三位，而死亡人數(shù)在美國男性和女性中也都排在第三位。
結(jié)直腸癌與細菌
從遺傳學觀點出發(fā)，可將結(jié)直腸癌分為遺傳性（家族性）和非遺傳性（散發(fā)性）。
前者的典型例子比如家族性腺瘤性息肉?。╢amily adenomatus polyposis，F(xiàn)AP）（約占結(jié)直腸癌1%）和家族遺傳性非息肉病結(jié)直腸癌（約占結(jié)直腸癌5%）。后者主要是由環(huán)境因素引起基因突變，當然，即便是散發(fā)性結(jié)直腸癌，遺傳亦起重要作用。
人類胃腸系統(tǒng)內(nèi)大約含有1 000種細菌，是人類真核細胞數(shù)量的10倍以上，可想而知，探查胃腸道中的疾病若是不考慮一下細菌的的作用，恐怕難以真正知道疾病的背后的原因。
確實，結(jié)直腸癌與細菌的關(guān)系一直是關(guān)注的焦點，目前也有一定的研究顯示，與健康對照組相比，結(jié)直腸癌患者的糞便梭桿菌、腸球菌科、彎曲桿菌、柯林斯菌屬和消化鏈球菌明顯增多，而梭狀芽孢桿菌Ⅳ組的成員如柔嫩梭菌屬和羅氏菌屬則消耗殆盡。在腸黏膜中，結(jié)直腸癌患者的卟啉單胞菌屬、梭桿菌和消化鏈球菌增加，而柔嫩梭菌屬和雙歧桿菌被耗盡。與結(jié)直腸癌相關(guān)的菌群則富集了促炎機會致病菌，如梭桿菌、腸球菌科和彎曲桿菌屬等。這些結(jié)果均提示，腸道菌群種類和數(shù)目的變化在結(jié)直腸癌的發(fā)生和發(fā)展中具有重要作用。
然而，究竟這些細菌在結(jié)直腸癌的發(fā)生在具有怎樣的作用，是輔助作用還是起主導作用？這其中的分子機制需要進一步探明。
這篇研究
由約翰霍普金斯大學大學Cynthia L.Sears教授領(lǐng)導的這篇研究以家族性腺瘤性息肉?。╢amily adenomatus polyposis，F(xiàn)AP）（約占結(jié)直腸癌1%）為研究對象，來闡述細菌對其發(fā)生發(fā)展的機制。
FAP患者十幾歲時開始出現(xiàn)腺瘤，如果不治療，到40歲時絕大多數(shù)的患者會轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)直腸癌。然而，這到底是什么原因引起的呢？換句話說，本來FAP并不致命，雖然也是瘤子，但是是良性的，不致命，結(jié)果隨著時間的延長，漸漸發(fā)展成為結(jié)直腸癌，這是什么原因?qū)е碌哪?？研究者們一直沒有搞清楚。
Cynthia L.Sears教授領(lǐng)導的團隊決定從微生物的角度入手來探查一番。在FAP患者的腸道表面有一層厚厚的由微生物組成的膜，又叫做細菌生物膜（bacteria biofilm），是由細菌在腸道表面逐漸附著、增殖而成，成分也較為復雜。
▲這張圖顯示了細菌生物膜的形成過程
這層厚厚的細菌生物膜會不會與FAP轉(zhuǎn)變成結(jié)直腸癌相關(guān)呢？
研究者們首先發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)AP患者的這層厚厚的細菌生物膜中的細菌主要由兩種細菌構(gòu)成，一種是大腸桿菌E.coli，一種是脆弱類桿菌B.fragilis。
研究者們進一步研究之后，發(fā)現(xiàn)大腸桿菌E.coli的亞型pks+E.coli和脆弱類桿菌B.fragilis的亞型ETBF是主要的菌株。
▲這張圖中A小圖上面一排顯示FAP患者息肉上面的細菌生物膜（Polyp）和正常腸道組織上面的細菌生物膜對比，前者厚度明顯大于后者（圖中紅色的部分，白線以上為菌膜）；圖中A小圖下面一排則顯示，菌膜的主要組成細菌是E.coli和B.fragilis（圖中紅色表示E.coli，綠色表示B.fragilis）；B圖則表明細菌已經(jīng)侵入到FAP患者的正常腸道組織中去了（白線以下為腸道組織細胞，箭頭顯示的是細菌）
E.coli至少可分成A、B1、B2、D4個亞型，其中B2亞型攜帶一種保守的基因島-“聚酮合成酶（polyketide synthase，pks）島”，可產(chǎn)生一種多聚乙酰一肽的基因毒性物質(zhì)（colibactin），其可以導致DNA損傷，造成癌變的發(fā)生。
脆弱類桿菌（B.fragilis）是正常人和動物結(jié)腸區(qū)域的厭氧菌，而ETBF是B.fragilis的一種亞型，感染后可無癥狀定植于人體內(nèi)，也可引起腹瀉等疾病，曾有小鼠實驗表明ETBF可引起結(jié)腸炎性反應(yīng)，并顯著增加多發(fā)性腸道腫瘤小鼠模型中結(jié)腸腫瘤的發(fā)生率。
在FAP的人群中60%以上的人都具有pks+E.coli和ETBF，而正常人則只有20-30%的人含有這兩種細菌。因此，研究者們有理由懷疑pks+E.coli和ETBF與FAP由良性向惡性的結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)變有關(guān)。
進一步研究
僅僅懷疑這兩個細菌亞型是沒有什么意思的，必須要拿出證據(jù)來說明一下。
因此，這又到了科學家們最常干的事情之一了，你說這兩個細菌pks+E.coli和ETBF能夠造成腫瘤，那我們就在小老鼠身上試一試，把這個細菌喂給小老鼠吃一吃，然后觀察它們得沒得腫瘤不就行了嗎？
確實，研究者們也不必你高明多少，它們就是這么干的！
結(jié)果如何呢？
▲這張圖中左邊的B小圖顯示在pks+E.coli和ETBF處理的各種情況下小鼠的腸道中的腫瘤情況，其中紅線框中這一組顯示pks+E.coli和ETBF聯(lián)合處理能夠讓小鼠腸道長腫瘤（圖中血色的凸起物為腫瘤），其他處理組則幾乎沒有腫瘤；右邊的D小圖顯示pks+E.coli和ETBF聯(lián)合處理大幅降低小鼠的生存率（圖中紫色線條）
結(jié)果顯示，pks+E.coli和ETBF聯(lián)合處理能夠讓小鼠腸道長腫瘤，并且大幅降低小鼠的生存率，而單獨使用pks+E.coli或者ETBF則對小鼠沒有太大的影響，這說明只有pks+E.coli和ETBF這兩種細菌在一起才能夠促使結(jié)直腸癌的形成。
原因是什么
確實，科學家之所以區(qū)別于常人，正是因為需要問一個“why”，為啥pks+E.coli和ETBF這兩種細菌在一起就能夠促使結(jié)直腸癌的形成呢？
研究者們繼續(xù)深入探討，一方面發(fā)現(xiàn)白介素17（IL-17）在這其中扮演著關(guān)鍵角色，因為，IL-17誘發(fā)了大量的炎癥反應(yīng)；另一方面發(fā)現(xiàn)，ETBF這種細菌能夠有效地幫助pks+E.coli這種細菌定殖（colonization），這樣一來，pks+E.coli越來越多，前面也說了，pks+E.coli會產(chǎn)生基因毒性物質(zhì)（colibactin），其可以導致DNA損傷，造成癌變的發(fā)生，因此，越來越多的有毒物質(zhì)colibactin就會對DNA造成更大的損傷，從而造成腫瘤。
然而，僅僅有上面的解釋還不夠，分子機制是什么呢？尤其是細菌BTBF是怎么幫助pks+E.coli定殖到腸道表面的呢？還有這個IL-17是怎么來的呢？恐怕還會有更加復雜因素。
確實，這支約翰霍普金斯大學的研究者們在最新出版的另一權(quán)威雜志《Cell Host&Microbe》上面發(fā)表的相關(guān)文章進一步揭示了相關(guān)的分子機制。
那么，研究者們發(fā)現(xiàn)的是什么機制呢？
主要是首先，BTBF細菌產(chǎn)生一種毒素，叫做BFT（Bacteroides fragilis toxin，BFT），這是一種依賴鋅的金屬蛋白，這種毒素可以激活Wnt/bcatenin通路以及NF-kB通路；這些通路一激活，就導致了大量的IL-17的產(chǎn)生，而IL-17就會和它的受體IL-17R結(jié)合，這就進一步激活了NF-kB通路NF-kB通路、STAT3，進而促使CXCL1等產(chǎn)生；CXCL1等產(chǎn)生之后就會招募大量的MDSC（Myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）細胞。
▲BTBF細菌誘導腫瘤發(fā)生的分子機制模式圖
眾所周知，MDSC細胞在腫瘤中起免疫抑制,促進腫瘤發(fā)生、侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成等作用。
因此，研究者們通過一篇《Science》和一篇《Cell》子刊，共兩篇文章深入揭示了兩種導致結(jié)直腸癌的細菌pks+E.coli和ETBF及其分子機制。為開發(fā)相關(guān)的腫瘤治療方案提供了依據(jù)。
相關(guān)新聞推薦
1、發(fā)根農(nóng)桿菌Ri質(zhì)粒構(gòu)建燈盞花發(fā)根最優(yōu)的培養(yǎng)體系（一）
3、不同光照、pH條件對血紅密孔菌培養(yǎng)過程中生物量、總抗氧化能力的影響（二）