高通量藥敏檢測指導兒童急性白血病個體化治療的初步探索——討論
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近年來兒童急性白血病的長期生存率顯著提高，ALL患兒5年無事件生存率接近90％，AML患兒3年無事件生存率達到70％，但一旦出現復發或難治，長期存活機會極少，預后不良。HDS檢測技術實現高通量藥物篩選和個體化敏感度檢測，克服傳統藥敏細胞培養困難和劑量換算的難題，具有成本低、周期短、操作成功率高等優點，為RR-AL的治療帶來新的曙光。
Tyner等對562例AML患者進行122種藥物的原代細胞體外藥敏檢測，證明藥敏檢測可用于指導AML臨床用藥。吳海兵等對19例RR-AML進行15種單藥和17種化療聯合方案的體外藥物敏感性檢測，發現DAE（柔紅霉素+阿糖胞苷+依托泊苷）、DAC（克拉屈濱+柔紅霉素+阿糖胞苷）、HAD、HD-DA方案在高度敏感和中度敏感方案中占比均在68%以上，根據藥敏結果制定化療方案，總體緩解率為78.94%。Li等對247例成人RR-AML患者進行8種藥物和15種化療方案的體外藥敏檢測，發現單藥抑制率最高為高三尖杉酯堿，聯合方案抑制率最高為阿扎胞苷+DAG，經HDS篩選的治療方案顯著提高RR-AML緩解率。Lin等報道1例SET-CAN/NUP214融合的復發T-ALL患者，根據HDS檢測結果進行DAE方案化療，獲得完全緩解并接受HSCT。Lin等報道了1例復發B-ALL患者根據HDS結果選擇HAD方案鞏固治療，獲得分子學完全緩解。
關于兒童白血病的HDS檢測研究較少。林丹娜等報道了5例兒童RR-AL通過HDS結果篩選治療方案，RR-ALL 4例，RR-AML 1例，5例均篩選出中度或高度敏感的化療方案，4例完全緩解并經HSCT無病生存，1例治療后疾病進展。本研究17例RR-AL患兒中度敏感和高度敏感化療方案的檢出率為100%，與既往研究相符。RR-AML患兒高度敏感和中度敏感化療方案中，MOACD方案占比達到100%，HOAP、GDP、ME、MA等方案檢出率較高，與成人RR-AML患者DAE、DAC等方案檢出率較高不同。考慮兒童AML誘導化療多以經典的柔紅霉素和阿糖胞苷組成的DA方案為基礎，加上其他的化療藥物，易對DAE、DAC方案耐藥。RR-ALL患兒高度敏感和中度敏感化療方案中，MOACD、FLAG、HAA等化療方案占比達到100%，HDS檢測結果推薦了含高三尖杉酯堿、阿糖胞苷等類似RR-AML化療方案的藥物，與既往研究相似。RR-AML和RR-ALL患兒均為MOACD方案出現頻次最高，抑制率均值為72.2%。MOACD化療方案是一種結合多種藥物的化療策略，提高治療效果的同時減少耐藥性的產生，在多種實體瘤及血液系統腫瘤中均有應用，或可為兒童RR-AL的治療提供一些經驗。
本研究RR-AML和RR-ALL患兒單藥抑制率最高均為米托蒽醌，17例RR-AL患兒米托蒽醌抑制率均值60%，其中7例RR-AML患兒抑制率均值53%，高于RR-AML成人患者的米托蒽醌抑制率（均值46%）。10例RR-ALL患兒米托蒽醌抑制率均值為66%，高于RR-AML患兒及成人RR-AML。靶向藥物中硼替佐米的單藥抑制率最高。硼替佐米是全球首個獲批用于治療骨髓瘤的蛋白酶體抑制劑，多項國際臨床研究表明，含有硼替佐米的方案療效明顯優于傳統化療方案，已成為治療骨髓瘤的首選用藥。研究發現，硼替佐米聯合地塞米松、多柔比星、長春新堿及培門冬酰胺酶治療RR-ALL療效好，72.9%患兒獲得CR，52%患兒MRD轉陰，2年生存率為31.3%。兒童腫瘤組織報道，硼替佐米誘導化療治療首次復發的高危ALL，完全緩解率達68%，MRD陰性者的3年無進展生存率和總生存率分別為75%和67%（P<0.01）。
本研究中9例根據HDS結果進行化療的患兒，骨髓完全緩解6例，無病生存4例，低于成人報道。考慮與樣本量大小、HDS結果體內外一致率、未知的化療不良反應等因素相關。本團隊在臨床上也觀察存在高敏感化療方案化療無效的情況。體內化療效果受患兒代謝、免疫等多種因素影響，更為復雜，提高體內外藥物敏感度的一致率是HDS技術未來要攻克的難題。與經驗化療相比，采用HDS患兒有更高概率接受HSCT，為RR-AL患兒的治療提供了一種新的選擇。
綜上所述，HDS可為兒童RR-AL篩選出高度敏感藥物/方案，提高再次緩解率，為后續HSCT創造條件。