DNA甲基化是什么意思？DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶與生長(zhǎng)抑制（二）
2.4阻止新血管生成
在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，miR-137基因啟動(dòng)子區(qū)低甲基化可上調(diào)其表達(dá)水平，進(jìn)而降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的表達(dá)水平，防止血管網(wǎng)形成，最后抑制瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。DNMTs抑制劑5-氮-2′-脫氧胞苷可降低膀胱癌T24細(xì)胞中VEGF-C、VEGFR-3、MMP-2和MMP-9的表達(dá)水平，從而抑制血管生成，猜測(cè)5-氮-2′-脫氧胞苷可能通過(guò)直接影響這些基因的甲基化水平或間接影響其上游通路基因的甲基化水平來(lái)影響基因表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控血管的生成。組織金屬蛋白酶抑制劑3(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases-3,TIMP3)可拮抗金屬蛋白酶的活性，抑制腫瘤血管形成。皮膚黑色素瘤淋巴結(jié)中TIMP3基因表達(dá)下調(diào)，部分是由TIMP3基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化引起的。上述表明，誘導(dǎo)TIMP3基因低甲基化可上調(diào)TIMP3的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制血管形成。鼻咽癌細(xì)胞中白細(xì)胞介素-8(interleukin-8,IL-8)激活蛋白激酶B(AKT1)信號(hào)通路，導(dǎo)致DNMT1蛋白的積累，從而提高E-黏著素(E-cadherin)啟動(dòng)子區(qū)域甲基化水平，沉默E-cadherin的表達(dá)，進(jìn)而抑制血管生成。因此，DNA甲基化可影響血管生成相關(guān)因子的表達(dá)，進(jìn)而阻止腫瘤血管的生成來(lái)抑制瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但在動(dòng)物生長(zhǎng)發(fā)育中，外界刺激是否能通過(guò)DNA甲基化來(lái)影響血管生成，從而間接抑制機(jī)體生長(zhǎng)，尚待研究。
2.5 DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶與生長(zhǎng)抑制
研究發(fā)現(xiàn)，抑制DNMTs的表達(dá)和活性可減緩細(xì)胞生長(zhǎng)。DNMT3b的低表達(dá)可降低細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡相關(guān)基因如DAPK、Bax和RASSF1A啟動(dòng)子區(qū)域的甲基化水平，上調(diào)這些基因的表達(dá)，進(jìn)而抑制膀胱癌細(xì)胞的增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，最終抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，DNMT3b表達(dá)的下調(diào)也可使Bcl-2啟動(dòng)子區(qū)去甲基化，但Bcl-2基因的表達(dá)水平卻下調(diào)，故Bcl-2的表達(dá)下調(diào)的機(jī)制有待進(jìn)一步探討。DNMT1的高表達(dá)促進(jìn)h69r和h82r細(xì)胞中PD-L1基因的表達(dá)，但抑制DNMT1和PD-L1的表達(dá)可有效減慢細(xì)胞生長(zhǎng)。前列腺癌中雌激素β受體(ERβ)啟動(dòng)子區(qū)甲基化可沉默該基因的表達(dá)，且DNMTs抑制劑雙硫侖(FSD)及其衍生物通過(guò)抑制DNMTs的活性，使ERβ去甲基化，進(jìn)而抑制前列腺癌細(xì)胞的增殖，最終導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。在肺癌細(xì)胞中，天然裂木脂素(peperomin E)直接與DNMT1的活性結(jié)構(gòu)域相互作用，抑制DNMT1的表達(dá)和生物活性，從而降低全基因組甲基化水平，進(jìn)而激活腫瘤抑制基因，如APC、RUNX3和p16Ink4，促進(jìn)細(xì)胞凋亡和阻滯細(xì)胞周期的進(jìn)程，引起細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。綜上所述，抑制DNMT1或DNMT3b的表達(dá)和活性可間接減緩細(xì)胞生長(zhǎng)，這將在癌癥的治療中起到理論指導(dǎo)作用。
此外，人冠狀動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中hsa-miR-1264可結(jié)合DNMT1基因的3′-UTR區(qū)，進(jìn)而沉默DNMT1的表達(dá)，使細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)抑制蛋白-3(suppressor of cytokine signaling,SOCS3)啟動(dòng)子區(qū)CpG島低甲基化，導(dǎo)致SOCS3表達(dá)增加。同時(shí)，SOCS3表達(dá)的下調(diào)可抑制細(xì)胞增殖，使細(xì)胞生長(zhǎng)緩慢，該研究表明，DNMT1表達(dá)的上調(diào)也可間接抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，故DNMT1在癌細(xì)胞的生長(zhǎng)中起到雙重調(diào)控作用。
受精卵發(fā)育成胚胎的過(guò)程中，基因組經(jīng)歷親代的DNA去甲基化及DNA甲基化模式的重新建立。在胚胎隨后的發(fā)育中，組織特異基因可選擇性去甲基化而形成特異表達(dá)細(xì)胞類型，進(jìn)而促進(jìn)胚胎發(fā)育。故DNMT基因的缺失會(huì)影響胚胎早期發(fā)育和多個(gè)器官的形成及分化，進(jìn)而導(dǎo)致胚胎發(fā)育遲緩甚至出現(xiàn)畸形胎。在雞胚胎發(fā)育的過(guò)程中，DNMTs的mRNA與蛋白表達(dá)水平隨胎齡增加，IGF-2和TNF-α啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平在胚胎發(fā)育中也起著重要作用。
綜上所述，DNMTs的異常變化可間接影響某些基因的表達(dá)，進(jìn)而調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)。此外，DNMTs的缺乏可影響胚胎正常生長(zhǎng)發(fā)育。
2.6 miRNA基因的甲基化與生長(zhǎng)抑制
與細(xì)胞生長(zhǎng)有關(guān)的miRNA基因CpG島高甲基化，使miRNA表達(dá)下調(diào)，影響細(xì)胞正常生長(zhǎng)。抑癌基因的低甲基化也可抑制細(xì)胞生長(zhǎng)。如受DNA甲基化調(diào)控的miR-503可抑制血管生成因子FGF2和VEGF的生成，同時(shí)靶向CDK4，進(jìn)而阻滯細(xì)胞周期、促進(jìn)細(xì)胞凋亡和抑制細(xì)胞增殖，引起細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。因基因低甲基化而激活的miR-29a和miR-1256可下降TRIM68和PGK-1基因的表達(dá)水平，進(jìn)而抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)。說(shuō)明DNA甲基化能調(diào)控某些miRNA的表達(dá)，影響mRNA的翻譯，直接或間接影響細(xì)胞的生長(zhǎng)。這些miRNA可能成為癌癥診斷的標(biāo)志物或治療的靶標(biāo)，此外，許多miRNA的作用機(jī)制還有待研究，而這些miRNA與DNA甲基化之間的關(guān)系也值得深入揭示。
3、總結(jié)與展望
DNA甲基化與生長(zhǎng)抑制在疾病發(fā)生、發(fā)展及抗腫瘤的機(jī)制中發(fā)揮重要作用，已成為近年來(lái)研究的一大熱點(diǎn)。盡管已經(jīng)揭示DNA甲基化與生長(zhǎng)抑制密切相關(guān)，一方面，DNA甲基化通過(guò)影響生長(zhǎng)相關(guān)激素的生成導(dǎo)致機(jī)體生長(zhǎng)緩慢，同時(shí)，DNMTs的缺乏與動(dòng)物胚胎生長(zhǎng)發(fā)育遲緩有密切聯(lián)系；另一方面，DNA甲基化在癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制中尤為重要。但DNA甲基化與營(yíng)養(yǎng)代謝性、慢性中毒性等因素引起的機(jī)體生長(zhǎng)緩慢是否有關(guān)，需要在不同的物種上去進(jìn)一步研究。此外，DNA甲基化在三維空間結(jié)構(gòu)上對(duì)基因組相關(guān)基因表達(dá)調(diào)控與癌癥的發(fā)生、發(fā)展和治療的關(guān)系等尚未得到清晰闡明。近年來(lái)，DNA甲基化標(biāo)志物已經(jīng)作為癌癥治療的靶點(diǎn)，而DNA甲基化抑制劑在不久的將來(lái)可能成為癌癥治療一種重要手段。研究DNA甲基化在生長(zhǎng)抑制中的機(jī)制，將為促生長(zhǎng)藥物與抗癌藥物的研發(fā)奠定基礎(chǔ)，也將為人類疾病的治療提供一種新的理論和方法。
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