低纖維飲食與pks+大腸桿菌的協同致癌（CRC）作用
結直腸癌（CRC）是全球第三大高發癌癥，其發生涉及飲食、腸道微生物群、炎癥和遺傳因素的復雜交互。2025年3月，加拿大多倫多大學Alberto Martin團隊在《自然·微生物學》發表研究，首次系統揭示低纖維飲食如何通過調控PPAR-γ信號、硝酸鹽代謝和pks+大腸桿菌定植，驅動CRC發生。這項研究為基于飲食干預的CRC防治提供了新靶點。
一、低纖維飲食與pks+大腸桿菌的協同致癌作用
研究采用Il10-/-小鼠模型（易發腸道炎癥），分別給予正常飲食（NCD）、低碳水化合物飲食（LC）和西方高脂高糖飲食（WSD），并定植三種CRC相關菌（pks+大腸桿菌NC101、ETBF、肝螺桿菌）。
結果發現，僅LC飲食組中，pks+大腸桿菌定植顯著增加結腸息肉數量和中高度不典型腺瘤。而缺失colibactin毒素的NC101ΔclbP菌株無此效應。在野生型小鼠中，LC飲食與NC101同樣協同促進息肉形成。
長期LC飲食（感染前預喂4周）進一步加劇腫瘤負荷，表明纖維缺乏與細菌基因毒性存在持續互作。值得注意的是，WSD雖誘導肥胖，但未顯著增強NC101的致癌性，提示碳水化合物不足（而非高脂高糖）是關鍵風險因素。
二、纖維缺乏如何重塑腸道微環境助長致癌菌
1.物理屏障破壞與菌群定植
LC飲食小鼠結腸粘液層厚度顯著降低，粘蛋白基因Muc2轉錄下降，導致pks+大腸桿菌更易貼近上皮。同時，腸道菌群中腸桿菌科（含大腸桿菌）豐度上升，而具有抗炎作用的雙歧桿菌、Turicibacter等菌屬減少。
2.炎癥與硝酸鹽的惡性循環
LC飲食誘發慢性黏膜炎癥，中性粒細胞和Th17細胞浸潤增加，促炎因子IL-6、IL-17、IL-22高表達。炎癥激活誘導型一氧化氮合酶（iNOS），導致腸腔硝酸鹽水平升高。
大腸桿菌可利用硝酸鹽作為電子受體，通過硝酸還原酶促進自身生長。實驗顯示，野生型大腸桿菌在LC飲食小鼠中的競爭性定植能力比硝酸鹽代謝缺陷菌株高25倍。使用iNOS抑制劑L-Nil可逆轉硝酸鹽水平上升和NC101定植。
三、PPAR-γ信號通路的核心橋梁作用
LC飲食抑制結腸PPAR-γ及其下游因子Angptl4的表達。PPAR-γ是調控炎癥和代謝的關鍵核受體，其激活可抑制iNOS表達。
研究通過兩種干預驗證其功能：
?給LC飲食小鼠補充PPAR-γ激動劑羅格列酮，可恢復Angptl4表達，降低硝酸鹽水平和炎癥因子，減少NC101定植和腫瘤。
?補充可發酵纖維菊粉，同樣激活PPAR-γ信號，增加短鏈脂肪酸產生菌（如Muribaculum、Roseburia）豐度，逆轉LC飲食的致癌效應。
四、遺傳易感性與細菌毒素的疊加效應
在錯配修復缺陷（Msh2-/-）小鼠中，pks+大腸桿菌定植誘導更嚴重的DNA損傷（γH2AX+細胞增多）和細胞衰老（SA-β-gal活性升高），并通過衰老相關分泌表型（SASP）促進腫瘤。抗衰老劑非瑟酮可抑制息肉形成。
此外，在Msh2-/-小鼠中，DSS（化學性結腸炎誘導劑）或LC飲食均與NC101協同增加腫瘤數，證實炎癥是遺傳缺陷背景下細菌致癌的“加速器”。
五、臨床啟示與轉化價值
該研究揭示了“低纖維飲食→PPAR-γ抑制→iNOS/硝酸鹽上調→pks+大腸桿菌擴增→DNA損傷”的因果鏈條，解釋了高纖維飲食為何能降低CRC風險。
針對高危人群（如炎癥性腸病患者或MMR基因突變攜帶者），補充可發酵纖維或PPAR-γ激動劑可能成為有效的預防策略。同時，監測腸道pks+大腸桿菌載量及硝酸鹽代謝水平，或可為CRC早期預警提供新標志物。
結論
這項研究將飲食成分、微生物功能、宿主信號通路和遺傳背景整合為統一的CRC發病模型，突出了膳食纖維通過PPAR-γ-硝酸鹽軸調控致癌菌穩態的核心作用。未來需探索纖維類型（如果膠、菊粉、纖維素）的差異效應，以及如何在個體化營養干預中精準調控腸道微環境。
參考文獻
Nature Microbiology(2025).doi:10.1038/s41564-025-01938-4