金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒經驗性抗感染治療方案——結果、討論
2結果
2.1不同經驗性抗感染治療各組間臨床特征比較
碳青霉烯類組、β-內酰胺類組、萬古霉素組、萬古霉素+β-內酰胺類組四組間比較，一般情況、基礎疾病、免疫抑制劑使用史、APACHEⅡ評分、院內感染、MRSA檢出率比較差異無統計學意義（P>0.05）；四組間膿毒性休克、院內死亡發生率比較差異有統計學意義（P<0.05），其中碳青霉烯類組發生膿毒性休克及院內病死率均最高（分別為69%、50%）。見表1。
表 1 金黃色葡萄球菌膿毒癥經驗性抗感染治療各組間臨床特征比較| 臨床特征 |
碳青霉烯類組 (n=16) |
β-內酰胺類組 (n=37) |
萬古霉素組 (n=15) |
萬古霉素+ β-內酰胺類組 (n=10) |
χ2(H)值 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年齡[M(P25~P75), 月] | 111.50(37.00~137.25) | 25.00(8.32~114.50) | 31.00(10.93~88.00) | 125.50(7.78~152.25) | (5.079) | 0.166 |
| 男/女(例) | 11/5 | 22/15 | 12/3 | 6/4 | 2.170 | 0.538 |
| 基礎疾病[例(%)] | ||||||
| 先天性心臟病 | 3(19) | 6(16) | 3(20) | 1(10) | 0.489 | 0.921 |
| 慢性腎功能不全 | 1(6) | 1(3) | 0(0) | 0(0) | 1.511 | 0.680 |
| 血液系統惡性疾病 | 3(19) | 3(8) | 1(7) | 2(20) | 2.263 | 0.520 |
| 原發性免疫缺陷 | 0(0) | 3(8) | 2(13) | 1(10) | 2.064 | 0.559 |
| 中性粒細胞減少 | 2(12) | 3(8) | 2(13) | 2(20) | 1.175 | 0.759 |
| 低白蛋白血癥 | 3(19) | 2(5) | 1(7) | 0(0) | 3.834 | 0.280 |
| 免疫抑制劑使用史[例(%)] | 3(19) | 4(11) | 2(13) | 2(20) | 0.899 | 0.826 |
| APACHE Ⅱ評分≥15 [例(%)] | 8(50) | 9(24) | 4(27) | 2(20) | 4.149 | 0.246 |
| 院內感染[例(%)] | 3(19) | 7(19) | 3(20) | 0(0) | 2.276 | 0.517 |
| 檢出MRSA [例(%)] | 9(56) | 10(27) | 7(47) | 1(10) | 7.789 | 0.051 |
| 膿毒性休克[例(%)] | 11(69) | 5(14) | 1(7) | 1(10) | 23.640 | < 0.001 |
| 院內死亡[例(%)] | 8(50) | 4(11) | 1(7) | 0(0) | 21.380 | < 0.001 |
| 注：[APACHE Ⅱ]急性生理功能與慢性健康狀況評分系統Ⅱ；[MRSA]耐甲氧西林金黃色葡萄球菌。 | ||||||
表1金黃色葡萄球菌膿毒癥經驗性抗感染治療各組間臨床特征比較
2.2金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒發生膿毒性休克的危險因素分析
以膿毒性休克為因變量，將性別、年齡、基礎疾病、院內感染、APACHEⅡ評分≥15、免疫抑制劑使用史、檢出為MRSA、經驗性抗生素治療類型分別納入logistic回歸分析，對經驗性抗生素治療類型進行啞變量處理，經驗性抗生素治療類型以萬古霉素作為參照，賦值0；以碳青霉烯類與萬古霉素比較，賦值1；以β內酰胺類與萬古霉素比較，賦值2；以β內酰胺類+萬古霉素與萬古霉素比較，賦值3。單因素分析結果顯示經驗性抗生素治療類型、APACHEⅡ評分≥15、血液系統惡性疾病、中性粒細胞減少與膿毒性休克有關（P<0.05）。將單因素分析中有統計學意義的因素納入多因素logistic回歸分析，結果提示經驗性抗生素治療類型、APACHEⅡ評分≥15是金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒發生膿毒性休克的獨立危險因素（P<0.05）；與經驗性萬古霉素治療組比較，碳青霉烯類治療組患兒膿毒性休克發生率顯著增加（P<0.05）。見表2。
表2金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒發生膿毒性休克的logistic回歸分析
2.3金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒院內死亡的危險因素分析
采用logistic回歸分析各臨床特征與預后的關系，以院內死亡為因變量，協變量與啞變量的納入及設置情況參照2.2小節。單因素分析結果顯示經驗性抗生素治療類型、APACHEⅡ評分≥15與院內死亡有關。多因素logistic回歸分析結果提示經驗性抗生素治療類型是金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒發生院內死亡的獨立危險因素（P<0.05）；與經驗性萬古霉素治療組比較，碳青霉烯類治療組患兒院內死亡發生率顯著增加（P<0.05）。見表3。
表3金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒發生院內死亡的logistic回歸分析
3討論
金黃色葡萄球菌是兒童膿毒癥的重要病原菌，近年來，由于MRSA檢出率上升，金黃色葡萄球菌膿毒癥治療難度加大。及時準確抗感染治療對其預后影響極為重要，不恰當抗感染治療可能使金黃色葡萄球菌血流感染患兒住院時間延長、治療費用增加、死亡風險增高。
已有研究顯示，初始經驗性抗菌藥物類型是決定兒童金黃色葡萄球菌膿毒癥預后的獨立危險因素，后期調整治療方案并不能改善其預后。目前臨床經驗性抗感染策略為：在懷疑細菌感染時，根據疑診病原菌及危險因素選擇抗菌藥物，隨后可根據病原學及藥敏結果調整治療方案。萬古霉素是目前治療MRSA的首選藥物，被推薦作為可疑金黃色葡萄球菌感染患兒的經驗性抗感染藥物。碳青霉烯類作為抗菌力較強的廣譜抗生素，對大多數革蘭陽性/陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較強抗菌活性，因此常被用于重癥感染患者。吳琳琳在對大連地區兒童血培養病原菌耐藥性的分析發現，金黃色葡萄球菌對亞胺培南耐藥性僅為1.61%。
我院并未對金黃色葡萄球菌進行碳青霉烯類藥敏檢測，尚無相應藥敏證據。但有較多研究顯示，早期廣譜抗生素的使用與細菌耐藥性形成密切相關，并可能降低精準治療時抗生素的敏感性，導致病死率增加。本研究發現，金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒經驗性抗生素治療類型與膿毒性休克、院內死亡發生率有關，經驗性碳青霉烯類治療組膿毒性休克、院內死亡率均顯著高于其他組。經驗性碳青霉烯類治療組院內死亡率為萬古霉素治療組的14倍，膿毒性休克發生率為萬古霉素治療組的39.14倍，提示經驗性碳青霉烯類抗感染治療是金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒預后不良的獨立危險因素。Arias-Ortiz等對成年人金黃色葡萄球菌多重耐藥性危險因素的分析顯示，既往碳青霉烯類抗感染史與金黃色葡萄球菌多重耐藥性有關。本研究結果可能與碳青霉烯類藥物導致金黃色葡萄球菌對后續抗感染藥物最低抑菌濃度（MIC）升高、藥物敏感性降低，以及誘導細菌耐藥形成導致預后不佳等因素有關。
近年來由于金黃色葡萄球菌MIC值逐漸升高，臨床常將萬古霉素與其他類型抗生素聯合抗感染治療。有研究發現，單用萬古霉素抗感染的細菌清除效率低、組織滲透性較差、復發率較高，與其他藥物聯用時可顯著提高其組織滲透力、細菌清除效率，并降低病死率。但為避免聯合用藥引起細菌耐藥及副作用發生，僅推薦用于難治性或復發膿毒癥患兒。本研究結果顯示，經驗性萬古霉素+β-內酰胺類治療組與萬古霉素組相比，其膿毒性休克、院內死亡發生率比較差異并無統計學意義。因此對臨床疑診金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒不推薦經驗性使用萬古霉素+β-內酰胺類進行聯合抗感染治療，臨床癥狀較輕者建議給予耐酶青霉素、頭孢菌素類等抗感染治療，癥狀較重者建議予以萬古霉素抗感染治療，且每日應對抗菌藥物治療方案進行再評估，血培養結果回報后可根據藥敏結果及經驗性抗感染治療效果調整治療方案。
綜上所述，金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒經驗性抗感染治療方案與其不良預后可能相關，經驗性碳青霉烯類治療可能是兒童金黃色葡萄球菌膿毒癥預后不佳的獨立危險因素。臨床對疑診金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒，不建議經驗性使用碳青霉烯類抗感染治療。
本研究樣本量有限，且為回顧性研究，可能使各指標檢驗效能降低；且由于本研究中MSSA與MRSA膿毒癥患兒樣本量懸殊，尚未分別針對MRSA/MSSA進行不同經驗性抗感染治療方案的統計分析；臨床抗感染治療方案多樣，本研究排除了其他抗感染治療方案病例，可能使數據可信度降低。后期需進行多中心大樣本研究，進一步探討經驗性治療方案與金黃色葡萄球菌膿毒癥患兒預后的關系。