磷霉素鈉聯合臨床常用抗菌藥物對醫院感染中常見病原菌體外抗菌活性——結果、結論
2結果
2.1磷霉素鈉及對照藥單藥藥敏結果
除萬古霉素，磷霉素鈉及其他對照藥對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistantStaphylococcusaureus，MRSA)的抗菌作用均較甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(methicillin-susceptibleStaphylococcusaureus，MSSA)有所下降。對于碳青霉烯類抗生素敏感且不產超廣譜β-內酰胺酶(extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs)肺炎克雷伯菌，磷霉素和對照藥均顯示出很好的體外抗菌活性。對于碳青霉烯類抗生素不敏感和ESBLs陽性菌株，頭孢呋辛和頭孢曲松均高度耐藥，但磷霉素仍表現出一定抗菌活性，MIC50≤32 mg/L。對于銅綠假單胞菌，磷霉素對亞胺培南敏感或不敏感菌株的抗菌作用基本一致，但對照藥均受亞胺培南敏感性下降影響，對亞胺培南不敏感菌的抗菌活性低于敏感菌株。見表1。
表1磷霉素鈉及對照藥對不同菌種的MIC結果(mg/L)
2.2磷霉素鈉聯合藥敏結果
對于MRSA，磷霉素鈉與多個常用抗菌藥物表現出較好的協同作用，協同率>43%。此外，磷霉素鈉與苯唑西林、慶大霉素聯合，對MSSA也有較好協同作用，協同率>49%，但磷霉素鈉與慶大霉素聯合對MRSA的協同率僅5.2%，低于MSSA菌株。見表2。磷霉素鈉與頭孢呋辛、頭孢曲松聯合，對碳青霉烯敏感ESBLs陰性肺炎克雷伯菌的協同率高于對碳青霉烯不敏感的菌株。對于亞胺培南敏感銅綠假單胞菌，磷霉素與左氧氟沙星和頭孢他啶的協同率>60%，與阿米卡星協同率為36.4%；對于亞胺培南不敏感銅綠假單胞菌，磷霉素鈉與各藥物的協同作用弱于敏感菌株；但與亞胺培南聯合無論銅綠假單胞菌對亞胺培南是否敏感，其協同率均為41.8%。按照標準Ⅰ，磷霉素鈉與萬古霉素聯合，對MSSA和MRSA均是相加或無關。對于ESBLs陽性肺炎克雷伯菌和亞胺培南不敏感銅綠假單胞菌也以相加和無關為主。按照標準Ⅱ，除協同外，均為無關。見表3。
表2磷霉素鈉體外聯合其他藥物對金黃色葡萄球菌的藥敏結果[株數(%)]
表3磷霉素鈉體外聯合其他藥物對肺炎克雷伯菌和銅綠假單胞菌的藥敏結果[株數(%)]
3討論
與磷霉素有關的聯合藥敏報道很多，由于磷霉素獨特的作用機制及較好的抗菌活性，使得其從理論上具有更大的與其他抗菌藥物產生協同作用的可能。對于MRSA，磷霉素與頭孢孟多、頭孢唑林等多數頭孢類藥物，碳青霉烯類，米諾環素和利奈唑胺具有協同作用，協同率在50%以上；與青霉素類的協同率為10%～30%；而與慶大霉素、甲氧芐氨嘧啶的協同率小于10%；與夫西地酸、利福平、萬古霉素在不同研究中結果不一致。本研究中，磷霉素與苯唑西林對MRSA表現出較好的協同作用，協同率74.1%，優于之前報道的18.7%。
對于腸桿菌科細菌，近年來聯合藥敏研究多集中于產ESBLs及碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌。多數研究顯示磷霉素與碳青霉烯類、氨曲南有協同作用；其次與氨基糖苷類、替加環素也有部分協同，但協同率多在50%以下；與多粘菌素協同率多在20%以下且有個別拮抗報道。本研究結果顯示，對于產酶耐藥的肺炎克雷伯菌，磷霉素鈉與喹諾酮類，四環素類，第二、三代頭孢菌素協同率基本低于20%，提示針對此類耐藥菌，磷霉素與上述幾種抗菌藥物的聯合應用協同效果有限。對于碳青霉烯類耐藥或多重耐藥銅綠假單胞菌，磷霉素與第三、四代頭孢菌素，氨曲南，碳青霉烯類，氨基糖苷類，喹諾酮類和多粘菌素等多種藥物均有聯合藥敏研究報道，結果不盡相同。雖然磷霉素與上述藥物均有協同作用，但協同率通常低于50%。本研究中，對于亞胺培南不敏感銅綠假單胞菌，磷霉素與左氧氟沙星和亞胺培南有36.4%～41.8%的協同率。
對于聯合藥敏結果的判定，以往常用標準Ⅰ，即協同、相加、無關和拮抗4段法。但考慮到MIC測定為二倍稀釋法，同一株細菌的MIC值不同次測定時可能出現±1個稀釋度的變化，因而，近年來國外較推崇標準Ⅱ，即協同、無關和拮抗3段法。本研究中將兩種判定結果均展示以供比較。已有的聯合藥敏報道顯示，研究者通常關注的是協同率與拮抗率，而兩種判定中協同標準是一致的，因此不同標準對最終定性影響不大。
磷霉素與其他抗菌藥物聯合應用的臨床研究顯示，對于碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌感染患者的治療也展現出較好的臨床效果。
總之，磷霉素鈉對臨床常見耐藥菌，如MRSA、產ESBLs肺炎克雷伯菌等仍有較好的抗菌作用，且與多種其他類抗菌藥物可產生協同作用，提示針對耐藥菌所致感染，在有限的治療手段中，含磷霉素的聯合用藥不失為一種選擇。如何采用簡便的方法測定聯合藥敏，滿足臨床需求，也日益受到重視。未來如能更深入地開展協同機制研究，并引入臨床數據，考察體外與臨床相關性，將對臨床聯合用藥的選擇更有指導意義。
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